疾病才是治疗的目标

狼疮的起源

狼疮（Lupus）这一术语最早始于中世纪，它主要是用来与“被狼咬过后的皮肤损伤相似”的糜烂性皮肤改变。而古典时期的红斑狼疮始于 1846 年。当时维也纳医师 von Hebra 描述了面颊部的“蝴蝶样”红斑改变，他也曾用“红斑狼疮”一词来描述该病。此后医学大家 Kaposi 根据尸体解剖第一个提出红斑狼疮是一个全身性疾病。这一观点被伟大的 William Osler 认同，他同时提出了系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE) 这一术语。但当时还没有认识到抗核抗体。

抗核抗体的发现

发现抗核抗体，并把抗核抗体跟红斑狼疮联系起来要迟到 20 世纪中后期。1948 年 Mayo 诊所的 Hargraves、Richmond 及 Morton 发现了狼疮细胞（LE)。此后大家发现 LE 细胞的出现是因为存在一种血浆因子，它是一种自身抗体导致了细胞凋亡，其细胞核最终被多形中性粒细胞吞噬，从而形成了所谓的“狼疮细胞”。此后，随着对此深入的研究，1957 的 Holman 和 Kunkel 第一次用间接荧光免疫新技术而更敏感的检测到针对细胞核的自身抗体。

图 1 Mayo 诊所一角。Mayo 诊所对临床医学有很多伟大贡献，是世界最好医院之一

 抗核抗体的检测

间接免疫荧光方法检测仍是抗核抗体检测的标准方法。当年尚使用恒河猴的肝脏作为底物，今天主要是使用人喉表皮样癌细胞系 (human epidermoid carcinoma cell line, HEp-2) 细胞作为底物。我们将 HEp-2 细胞放在玻片上固定，随后用溶剂渗透，再覆盖上稀释的患者血清。初步孵育后，清洗玻片，去除未黏附的免疫球蛋白和其他血清蛋白，再用结合了荧光素的抗人免疫球蛋白抗体孵育细胞。结合了荧光素的二抗与人类抗体结合，这些人类抗体已与 HEp-2 细胞底物上的抗原反应。清洗去除未结合的荧光抗体后，用紫外光显微镜观察载玻片。如果在一个或多个筛选稀释度 (常是 1:40 和 1:160) 检测到荧光，需要系列稀释血清重新检测。当载玻片上一半以上细胞检测不到荧光时则达到了稀释终点，在这个终点之前的稀释度即是报告的抗核抗体滴度。

抗核抗体和狼疮的关系 

现在已经清楚，抗体往往在红斑狼疮症状出现前已经存在。美国国防部保留大量士兵的血清样本。针对 130 例已确诊 SLE 的患者，调出他们当年尚未发病时保留的既往血清，使用 ELISA 法检测这些样本，结果抗 Ro 抗体的检出率为 48%。出现抗 Ro 抗体的血清样本储存日期与确诊 SLE 日期的平均时间间隔超过 3.6 年。

然而，抗核抗体阳性的人未必会成为红斑狼疮。在一项以 20-60 岁健康志愿者为研究对象的大型多中心研究中，以 1:40 的稀释度检测有 32% 的血清为阳性，以 1:160 的稀释度则有 5% 的血清为阳性。虽然没有追踪 5 年以上来观察其中有多少人会罹患红斑狼疮。但显然，狼疮的发病率远远低于 5%，更遑论 32%。

图 2 间接免疫荧光法测抗核抗体的表现

从上可知，对于已经确诊红斑狼疮的患者，抗核抗体转阴并不是我们的追求。因为即使用严格的 1:160 的稀释度来标定抗核抗体阳性，看似健康的人群里也有 5% 是阳性的。那么狼疮患者为什么要去追求抗核抗体转阴呢？

我们必须明白的是，抗核抗体的滴度并不能反映红斑狼疮的即时活动度。反应狼疮疾病即时活动度的最可靠证据是病人的症状、体征。其次是血常规、血沉、补体、尿蛋白。抗 ds-DNA 抗体、抗 C1q 抗体等可能跟疾病活动度有关，但也并非没有争议。

当然，抗核抗体也并非没有预测价值。现在多数学者认可，抗核抗体的滴度越高，成为红斑狼疮的可能性越大。对于已经确诊的红斑狼疮患者来说，抗核抗体滴度下降，或许提示狼疮未来大趋势变得不活跃。但抗体滴度不能提示即时的活跃性。

这似乎有些难以理解。简单的说：

1，抗核抗体滴度高。但也可能病人症状不突出、血沉等等不高，也就是说这些反映疾病活动度的「即时指标」可能偏低。医生在予以针对疾病活动度的治疗同时，也应该估计到未来疾病可能会进一步恶化加重，因此应该予以偏重的治疗剂量去治疗。但考虑到现在「即时指标」不高，不宜激素加量，而应该加量羟氯喹、适当低剂量的免疫抑制剂即可。

如果狼疮患者无任何症状、血沉补体等都正常。但抗核抗体滴度还偏高，那么在减少激素剂量甚至停激素的同时，不宜完全撤掉羟氯喹和免疫抑制剂。因为撤掉后患者病情复发反弹的可能性偏高。

2，如果抗核抗体滴度低，但症状突出、血沉高等异常。如果能确定排除其他疾病可能性，那就可以肯定是红斑狼疮。考虑目前狼疮活动的「即时指标」高，因此应该高强度治疗！一旦病情活动度下降，应该立即减量激素、免疫抑制剂治疗。避免太高强度治疗的副反应。

治疗狼疮必须明白的是，医生治疗的是红斑狼疮疾病，并不是仅针对抗核抗体。抗核抗体不需要转阴性，因为健康人群里也有抗核抗体阳性。当然，对于抗核抗体滴度偏高的患者，不宜停羟氯喹、甚至不宜停低剂量的免疫抑制剂。因为停这些药物可能让现在已经停止活动的狼疮复发反弹。